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Drug Development by Molecular Simulation (分子創薬シミュレーションの流れ)

Drug Development by Molecular Simulation

難病・難治性疾患に関する創薬分子シミュレーション

薬は生体内において多数存在する分子同士相互作用によって、その作用を発揮します。
以下の画像は私が分子シミュレーション、副作用シミュレーション等の諸作用解析を経て、
薬の候補となると見つけてきた、関連分子の一例です。(特許取得準備中)
画像は主に同一化合物分子情報を構造情報や化学情報により、いくつかのあらわし方(見せ方)をしています。
これらは分子シミュレーションの一例です。

【分子シミュレーション】

分子シミュレーションによる創薬はもはや当たり前のこととなってきています。
分子の動きを予測し、ターゲットとなる物質に阻害、活性を起こさせることで薬としての作用を起こすシミュレーションをすることが出来ます。

プラシーボ(偽薬)等の精神的作用を持つ薬以外の実質的化学的作用としての薬の作用はほぼこの作用で決まります。
この作用は定量的に計算する事が可能で、分子創薬に関する手法は様々なものがあります。
以下に分子シミュレーションを用いた創薬方法の手順例を挙げます。

《分子シミュレーションを用いた創薬の手順例》

(PC数台程度で行っているものです。製薬会社などにより手法は異なります。)

大切な事は創薬全体のバランス(分子のゆらぎ、毒性(他の生体物質への作用)、効き目の度合い、薬剤分解排出系)を考える事だと思います。

*作用の予測(ターゲットとなる分子と開発分子との相互作用を見つけそこから創薬につなげる方法)

  1. GPCRなどの薬剤ターゲットとなる事が分かっているたんぱく質や、バイオマーカー解析により、DNAマイクロアレイ、SNPs解析により細胞内での分子経路(パスウェイ)を阻害、活性化する事で薬剤作用を期待できるものをターゲットとして設定する。
  2. 作用ターゲット(Functional Key Molecule:FKM)の特性を構造から理解する。分子活性ポケット<Molecular Pocket:MP(リガンド(薬剤作用物質)が結合する領域を持つ部位)>を同定し、そこにどの程度の結合を持ちたいかを薬理作用により考える。(期待結合度の算出)、またFKMの揺らぎ(溶媒中での構造の変化度合い)も導き出しておく。
  3. 2でまったく新しい作用機序のもの、新規のFKMのものは既存の薬理作用を持つ分子への類似度からMPの予測を行う。
  4. MPへの結合を持つ分子を既存化合物の構造データベースとの相関によるハイスループットスクリーニングシミュレーション(High Throughput Screening Simulation:HTSS)を行い、相関を持つ物質(Ligand candidate compound:LCC)をピックアップしてくる。
  5. 4はランダムスクリーニングが良い。LCCが多い場合、既存毒性、MPへの作用機序の理解度合いにより、予測化合物、非予測化合物としてのクラスタリングを行い重み付けを行う。(その際、天然物化合物の様な一般に人間が触れている化合物の方が代謝系を予測しやすく毒性が少ないので優先する。)
  6. LCC上位数サンプルと既存の薬物代謝系CYP関連や、毒性作用を起こす生体物質との構造相関を行い薬物候補の可能性を考察する。
  7. 動物実験などで毒性等、(ADME:吸収(英: Absorption)、分布(英: Distribution)、代謝(英: Metabolism)、排泄(英: Excretion))を見て既存の医薬品との比較を行う。(抗体との比較も重要)
  8. ここからは臨床開発としての仕事(続きは後ほど書きます。(疑問、続きに関する質問などある方はmarutom(at)envirome.com (at)=@までどうぞTitleを”Drug Development by Molecular Simulation”として連絡ください。)

続きは後ほど。

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